Theo Ruprecht | Agência FAPESP – Foi publicada na revista The Lancet Regional Health – Americas a maior e mais abrangente meta-análise já feita até o momento sobre os efeitos do vírus zika em filhos de mulheres infectadas durante a gestação. A partir de 13 estudos nacionais que reúnem dados de 1.548 gestantes, o artigo chega a conclusões robustas, como a de que quase um terço das crianças apresenta alguma anormalidade em decorrência da infecção e 4% manifestam microcefalia propriamente. Com isso, estabelece as bases para políticas públicas assertivas, melhores cuidados e para priorizações do ponto de vista de novas pesquisas.

Em 2015, quando a explosão de casos de microcefalia em crianças foi associada ao zika e o Ministério da Saúde declarou estado de emergência nacional, pesquisadores brasileiros foram obrigados a apertar o passo para trazer respostas sobre a epidemia o mais rapidamente possível. “Diante disso, não houve tempo para uma grande articulação nacional e diferentes grupos conduziram estudos independentes”, lembra o epidemiologista Ricardo Arraes de Alencar Ximenes, um dos autores da pesquisa e professor da Pós-Graduação em Medicina Tropical da Universidade Federal de Pernambuco (UFPE). Essa pulverização resultou em amostras menores de pacientes, protocolos com critérios díspares e variabilidade de resultados, que aumentavam as incertezas sobre as descobertas.

“Mas já em 2016 começamos a conversar com esses grupos para harmonizar os protocolos e, a partir daí, consolidar os dados dos diferentes estudos. A ciência brasileira mostrou sua maturidade e capacidade nessa epidemia”, ressalta Ximenes, que também é professor da Pós-Graduação de Ciências da Saúde da Universidade de Pernambuco. Dessas interações surgiu o Consórcio Brasileiro de Coortes do Zika, que hoje conta com cientistas de 26 instituições e que possibilitou a meta-análise recentemente divulgada. “O grande valor do artigo, o primeiro do consórcio, é a união de forças, que permite chegar a resultados mais confiáveis”, destaca o especialista.

O trabalho contou com o apoio da FAPESP por meio de seis projetos: (16/08578-0, 17/21688-1, 13/21719-3, 16/15021-1, 15/12295-0 e 16/05115-9).

Sistematização do conhecimento

Para serem incluídos na meta-análise, os estudos deveriam ter confirmado o diagnóstico de infecção por zika em mulheres grávidas por meio de exames de RT-PCR, considerados os mais confiáveis, antes de qualquer anormalidade ser detectada no feto. Eles também precisavam ter sido conduzidos no Brasil e acompanhar as mulheres e seus filhos até pelo menos o fim da gestação.

Os estudos incorporados na revisão contemplaram as quatro regiões mais afetadas pela epidemia de zika – Nordeste, Norte, Centro-Oeste e Sudeste. Os dados de cada participante foram analisados de forma individualizada e organizados em uma série de possíveis desfechos provocados pelo vírus nas crianças. Eles iam de baixo peso ao nascer até microcefalia, passando por questões oftalmológicas e neurológicas, como convulsões.

Ximenes destaca que, como a epidemia de zika foi detectada pelo aumento de casos de microcefalia, parte da população ainda acredita que essa é a única anormalidade mais preocupante ligada à infecção. Porém, ele reitera que a síndrome congênita ligada ao vírus pode se manifestar de variadas formas, que incluem dificuldades de visão e déficits motores, entre outras.

Considerando os episódios de microcefalia e as anormalidades neurológicas, oftalmológicas e de neuroimagem (alterações nos exames que miram o cérebro), foram encontradas alterações em 31,5% das crianças – quase um terço da amostra. “Não é uma surpresa encontrar um número tão alto, mas agora temos maior confiança nele”, diz Ximenes.

O virologista Maurício Lacerda Nogueira, professor da Faculdade de Medicina de São José do Rio Preto (Famerp) e membro do Consórcio Brasileiro de Coortes do Zika, pondera que as gestantes e as crianças foram superavaliadas justamente por participarem das pesquisas: “Isso gera uma detecção acima da média de alterações menores, que talvez passassem despercebidas”. É possível, por exemplo, que uma anormalidade no cérebro encontrada na meta-análise fosse assintomática, ou provocasse apenas sintomas leves. “Independentemente disso, um terço de crianças afetadas é um dado muito impactante, que mostra o potencial do zika”, complementa.

Além disso, Ximenes argumenta que mesmo manifestações menores podem, com o passar dos anos, desencadear problemas.

A microcefalia

Segundo a meta-análise, 2,6% dos filhos de mães infectadas apresentaram microcefalia logo na primeira avaliação médica. No entanto, outras crianças receberam o mesmo diagnóstico com o passar do tempo – no total, 4% manifestaram o quadro ao longo dos primeiros anos de vida.

“Nossos resultados indicam que, entre crianças com microcefalia, a fração diagnosticada de maneira tardia não é negligenciável”, dizem os autores no artigo. “O risco de microcefalia pós-natal associada ao zika não havia sido documentado antes. Isso demonstra a relevância de monitorar o crescimento da cabeça de todas as crianças expostas ao vírus antes do nascimento, mesmo se elas tiverem uma circunferência normal de crânio ao nascimento”, arrematam.

Aliás, crianças com microcefalia associadas ao zika tendem a apresentar diferentes disfunções simultaneamente. “Isso levou pessoas a acreditarem que a síndrome congênita ligada ao zika é caracterizada, via de regra, por uma série de problemas”, diz Ximenes. “Mas isso, na verdade, não ocorre na maioria dos casos.”

Segundo a meta-análise, menos de 1% das crianças afetadas pela infecção da mãe exibiam mais de uma anormalidade. “Ou seja, verificamos que as manifestações costumam surgir de forma isolada”, reitera o epidemiologista.

A descoberta serve como alerta inclusive para profissionais, que às vezes podem não relacionar um quadro ao zika – ou mesmo deixá-lo passar – por se tratar de um sintoma isolado. “E o diagnóstico precoce da síndrome possibilita intervenções precoces, que beneficiam os pacientes”, afirma Ximenes.

Fatores associados?

Com o avançar da epidemia de zika, passou-se a avaliar se alguns fatores modulariam o risco de microcefalia causada pela infecção durante a gestação. Dengue, uso de larvicidas e mesmo questões socioeconômicas foram levantadas como possíveis catalisadoras dessas complicações. “Isso aconteceu porque muitos casos de microcefalia foram detectados no Nordeste, mas nem tantos em outras regiões. Então se postulou que algum fator ligado à pobreza influenciaria na associação entre zika e essas anormalidades”, esclarece Ximenes.

Entretanto, essa hipótese perdeu força com a publicação da meta-análise em questão. “O risco [de microcefalia após infecção por zika na gestação] foi similar em todos os locais estudados e em diferentes condições socioeconômicas. Isso indica que provavelmente não há outros fatores modificando essa associação”, aponta o artigo.

Ou seja, a concentração de casos de microcefalia no Nordeste resulta simplesmente do maior número de infecções. “Onde há pobreza, há mais mosquito”, destaca Ximenes. “Em muitos municípios do Nordeste, o fornecimento de água não é diário. Então a população precisa estocar água, o que aumenta os criadouros de mosquito”, complementa.

Nogueira acrescenta que, como o Nordeste foi a primeira região a ser afetada pelo zika no Brasil, a população local foi a que mais sofreu com a falta de informações: “Quando o vírus chegou ao interior de São Paulo, por exemplo, já havia mais notícias e até recomendações como a de evitar gestações, que obviamente evitaram casos de microcefalia”.

Ele, aliás, orientou um trabalho que descartou a hipótese de que uma infecção prévia por dengue aumentaria o risco de microcefalia após o zika (leia mais em: agencia.fapesp.br/35942/).

Próximos passos

“Talvez a maior limitação do nosso trabalho seja a falta de um grupo-controle”, afirma Ximenes. Essa ausência é justificável, na medida em que os estudos incluídos na meta-análise foram aqueles conduzidos durante a epidemia de zika e que, portanto, precisavam trazer respostas rápidas. De qualquer forma, futuros levantamentos podem fazer comparações com crianças cujas mães não foram infectadas com o vírus durante a gestação para sedimentar ou aprimorar os achados.

Os autores da meta-análise sugerem pelo menos dois caminhos no artigo que futuras pesquisas podem trilhar: uma investigação aprofundada, com métodos de diagnóstico avançados, para identificar complicações que podem aparecer ou se tornar mais evidentes em crianças com microcefalia, para além de mortes e hospitalizações; e, em crianças sem microcefalia, seria possível estudar o risco de manifestações relacionadas ao desenvolvimento comportamental e neuropsicomotor que seriam diagnosticadas com o avançar da idade, a partir de ferramentas específicas.

Para além disso, Ximenes e Nogueira concordam que os dados desse trabalho reforçam a necessidade de um monitoramento constante do zika. E, para isso, os centros de pesquisa e as autoridades devem priorizar o desenvolvimento de testes precisos e baratos para diagnosticar o vírus.

“Seu uso ajudaria a minimizar o risco de novas infecções se disseminarem e causarem ondas de doença e complicações”, raciocina Ximenes. Seria possível, por exemplo, empregar esses testes para fazer uma vigilância ativa em locais estratégicos ou grupos populacionais específicos. A partir daí, as autoridades públicas adotariam medidas de controle para evitar surtos e epidemias. É importante lembrar também que, além dessas estratégias, intervenções públicas para melhorar as condições de vida da população, o saneamento e o controle de mosquitos podem ser mais eficazes e ter um efeito duradouro para reduzir o risco de transmissão.

Esforços também deveriam ser concentrados na criação de uma vacina contra o zika. “Há trabalhos nacionais e internacionais em andamento que podem contribuir para definir uma composição ideal desse imunizante. Mas deve demorar anos antes que se chegue a essa candidata a vacina, para então começarmos a avaliar sua segurança e eficácia”, estima Nogueira.

Em paralelo, Ximenes dá o recado de que os filhos de mães infectadas durante a gravidez deveriam ser avaliados pelo menos uma vez por especialistas e acompanhados de perto mesmo se não tiverem exibido sintomas. “No mais, a epidemia vai, mas as crianças ficam. Precisamos cuidar bem delas e fazer de tudo para amenizar seus problemas”, completa.

Vai vir de novo?

A atenção dada ao zika arrefeceu, em especial durante a pandemia de COVID-19. Tanto Nogueira quanto Ximenes concordam que isso é compreensível, até porque os laboratórios tiveram de se dedicar ao SARS-CoV-2 e ao tremendo impacto que ele provocou na sociedade. Mas a verdade é que os novos episódios de síndrome congênita associada ao zika também diminuíram. Se em 2015 e 2016 foram notificados 12.716 casos suspeitos, em 2022 o número ficou em 419, segundo Boletim Epidemiológico de setembro, do Ministério da Saúde. Dos casos identificados no ano passado, 76% seguem em investigação, mas apenas um foi confirmado – e a criança nasceu em 2016.

“Isso é da dinâmica natural de doenças transmitidas por vetores como os mosquitos. Elas vêm, causam uma epidemia e aí desaparecem por um período”, analisa Nogueira. “Agora, podemos não estar vendo mais o zika porque também não estamos fazendo testes. Só gestantes ou pacientes com sintomas neurológicos costumam ser avaliados atualmente”, pondera.

O virologista da Famerp explica que o sobe e desce de casos de arboviroses é multifatorial. Os números podem cair porque parte da população desenvolveu imunidade por um curto período de tempo ao ser exposta, por alguma reação cruzada com outro vírus (como a dengue), pela adaptação aos mosquitos que funcionam como vetores etc. “É um fenômeno complexo, que inclusive estudamos no nosso grupo. Mas acredito que daqui a alguns anos poderemos ter um aumento de casos de zika e, com isso, de suas complicações”, alerta.

Diante dessa previsão, ele reforça a necessidade de uma vacina e de novos exames, além de incentivar medidas de conscientização da população sobre o zika e outras arboviroses.

O estudo Risk of adverse outcomes in offspring with RT-PCR confirmed prenatal Zika virus exposure: an individual participant data meta-analysis of 13 cohorts in the Zika Brazilian Cohorts Consortium pode ser acessado em: http://www.thelancet.com/journals/lanam/article/PIIS2667-193X(22)00212-5/fulltext.